Arvelige sygdomme omfatter en stor gruppe af sygdomme, der overføres fra generation til generation, det er dem, der "går i familien" og har en genetisk oprindelse, det vil sige, at årsagen til nedarvningen af disse sygdomme er genetisk arv. Derfor, for at forstå, hvad denne gruppe af sygdomme handler om, er det nødvendigt at forstå, hvordan genetisk arv virker, og derfor inviterer vi dig til at læse vores blog om genetisk arv og herkomst, hvor du finder nyttig information såsom organiseringen af DNA og de forskellige typer af mutationer, som vi kan finde. Det er vigtigt at forstå det ikke alle genetiske sygdomme er arvelige, da en genetisk mutation, der fører til en sygdom, kan opstå spontant eller forstærkes af miljøfaktorer.
Når vi ved, hvad genetisk arv handler om, kan vi klassificere det i to typer: Mendelsk arv og polygen arv, alt efter om det er konsekvensen af et enkelt gen eller af flere gener. Begge typer af arv er forbundet med kernegenomet, men ud over dette finder vi mitokondriel arv, der som navnet antyder, er knyttet til mitokondrierne.
Typer af genetisk arv
Mendelsk arv
Mendelsk arv forklares som en konsekvens af et enkelt gen. Den skylder sit navn til den østrigske munk Gregor Mendel, som definerede mønstrene for denne type arv i det 19. århundrede takket være tusindvis af eksperimenter udført med ærteplanter [1].
Inden for Mendelsk nedarvning kan der foretages en anden klassificering i henhold til den kromosomale placering af det involverede gen, hvorved man skelner mellem autosomal arv og kønsbundet arv.
Autosomal arv
Autosomal arv er arv knyttet til et af de 22 autosomale kromosomer. Da nedarvningen af disse kromosomer er uafhængig af køn, påvirker denne type genetisk arv mænd og kvinder lige meget. Autosomal nedarvning kan igen klassificeres i autosomal recessiv og autosomal dominant arv.
Til Autosomal recessiv arv for at forekomme, skal personen have to kopier af det muterede gen, mens personer med en enkelt kopi kaldes bærere og ikke har træk ved sygdommen [2]. Et eksempel på en arvelig sygdom med autosomal recessiv arv er cystisk fibrose.
Cystisk fibrose forårsager alvorlig skade primært på lungerne og fordøjelseskanalen, selvom det kan påvirke andre organer i kroppen. På celleniveau påvirker det de celler, der producerer slim, sved og fordøjelsessaft, altså de celler, der udskiller indre væsker. Disse væsker bliver på grund af cystisk fibrose klistrede og tykke, så de tilstopper indvendige rør og kanaler, især i lungerne og bugspytkirtlen [3].
Genet involveret i denne arvelige sygdom er cystisk fibrose transmembrankonduktansregulatorgen (CFTR), som koder for et protein af samme navn. CFTR-proteinet findes i cellemembraner og spiller en nøglerolle i at kontrollere udskillelsen af natrium, chlorid, vand og bicarbonat. Resultatet af ændringer i dette protein er tykt, klistret slim i åndedræts-, fordøjelses- og reproduktionssystemerne samt øget salt i sveden [4].
Mange mutationer i CFTR-genet er blevet beskrevet, og den specifikke sygdomsfremkaldende mutation bestemmer sygdommens sværhedsgrad.
For at en person skal have cystisk fibrose, da arv er autosomal recessiv, skal de have to kopier af det muterede gen, så deres forældre skal have mindst én kopi af det muterede gen hver. Forældrene behøver dog ikke nødvendigvis at have sygdommen, da begge kun kan være bærere af sygdommen.
Autosomal dominerende arv er karakteriseret ved tilstedeværelsen af en en enkelt kopi af det muterede gen er tilstrækkeligt til, at sygdommen kan udvikle sig.
Der er flere sygdomme, der arves som denne, herunder nogle typer osteogenesis imperfecta, f.eks. osteogenesis imperfecta type 3, også kendt som svær osteogenesis imperfecta, som er en sjælden sygdom, dvs. den rammer mindre end 5 ud af 10,000 mennesker. Det er kendetegnet ved øget knogleskørhed, hvilket fører til hyppige brud og deformation af de lange rørformede knogler. Andre symptomer, der kan opstå, er kort statur, slappe ledbånd og osteopeni (nedsat knoglemineraltæthed).
Osteogenesis imperfecta er forårsaget af en medfødt defekt i kollagenproduktionen, som i tilfælde af type 3 er forårsaget af en mutation i genet, der koder for kollagenproteinerne COL1A1 eller COL1A2 [5].
Kønsbundet arv
Kønsbundet arv overføres gennem kønskromosomer, enten X eller Y. Biologiske hunner har to kopier af X-kromosomet og ingen af Y-kromosomet, hvorimod biologiske hanner har én kopi af X-kromosomet og én kopi af Y-kromosomet.
Inden for kønsbunden arv skelnes der mellem X-bundet arv og Y-bundet arv.
In Y-forbundne arvelige sygdomme, da biologiske mænd er de eneste, der har en kopi af Y-kromosomet, er denne type arv eksklusiv for mænd, som vil præsentere sygdommen, når det muterede gen er til stede.
In X-bundne sygdomme, da kvinder har to kopier af X-kromosomet, og mænd kun har én, ændres arvemønstrene alt efter køn. Generelt er de berørte mænd, da en enkelt kopi af det muterede gen er tilstrækkelig til at forårsage sygdommen. I hunner, skal begge kopier af genet muteres for at sygdommen kan opstå, hvilket er mindre sandsynligt. Tilstedeværelsen af en muteret kopi af genet og en anden, ikke-muteret kopi kan forårsage mildere symptomer eller endda ingen symptomer overhovedet. I sidstnævnte tilfælde taler vi om kvindelige luftfartsselskaber.
Et eksempel på X-bundet patologi er X-bundet centronukleær myopati, også kendt som myotubulær myopati. Dette er en sjælden sygdom, der påvirker skeletmuskulaturen, hvilket forårsager muskelsvaghed. Det er forårsaget af en mutation i MTM1 gen, placeret på det menneskelige X-kromosom, og påvirker næsten udelukkende biologiske mænd. Kvindelige bærere er generelt asymptomatiske, selv om kvinder i sjældne tilfælde er blevet beskrevet med sygdommen i heterozygose [6].
Polygen arv
Polygen arv er et arvemønster bestemt af genetiske faktorer, som normalt involverer flere gener, og af miljømæssige faktorer. Det omtales derfor også som multifaktoriel. I sygdomme, der følger denne type arv, betyder det at nedarve en eller flere patogene mutationer ikke nødvendigvis udviklingen af sygdommen, da den miljømæssige faktor spiller en meget vigtig rolle, selvom det betyder en øget risiko.
I disse sygdomme er modtagelighed eller genetisk disposition at lide af dem, beregnes ved hjælp af matematiske modeller, hvor de patogene polymorfismer anses for at være additive.
Blandt de bedst kendte sygdomme, der følger denne type arv, er diabetes, visse hjerte-kar-sygdomme, dissemineret sklerose og nogle former for kræft.
Brystkræft
Et af de mest undersøgte eksempler er brystcancer og dets forhold til mutationer i BRCA1 og BRCA2 gener.
Selvom ætiologien af brystkræft ikke er fuldstændig kendt, er hormonelle, reproduktive og arvelige risikofaktorer blevet beskrevet. Hvad angår det arvelige grundlag, er der defineret en undergruppe af denne type cancer, karakteriseret ved mutationer i BRCA1 og BRCA2. Ifølge de seneste epidemiologiske undersøgelser svarer mellem 5 og 10 % af brystkræfttilfældene til arvelige mutationer i disse gener. Disse gener klassificeres som tumorsuppressorgener, da de koder for proteiner involveret i DNA-reparation. Derfor øger mutationer i disse gener, der fører til tab af deres funktion, sandsynligheden for at udvikle en tumor [7].
Ud over genetik omfatter andre risikofaktorer for brystkræft blandt andet alder, hormonudskiftningsbehandlinger, såsom visse orale præventionsmidler og alkoholforbrug.
Multipel sklerose
Et andet eksempel på en sygdom, der nedarves af et polygent arvemønster er multipel sklerose . Risikoen for multipel sklerose i den generelle befolkning er 0.1-0.2 %, mens den for en direkte pårørende til en patient med sygdommen er 2.5-5 % [8].
Selvom der i et stort antal diagnosticerede tilfælde ikke er nogen familiehistorie, er der genetiske faktorer, der øger dispositionen for at lide af denne sygdom. Disse genetiske faktorer kan eller kan ikke være arvet. Da det er en multifaktoriel sygdom, spiller eksterne faktorer også en vigtig rolle i dens udvikling.
Multipel sklerose er en arvelig autoimmun sygdom, der påvirker centralnervesystemet: immunsystemet angriber fejlagtigt den beskyttende kappe (myelin), der dækker neuroner, hvilket forårsager kommunikationsproblemer mellem hjernen og resten af kroppen. Størstedelen af dissemineret sklerosediagnoser forekommer hos personer mellem 20 og 40 år.
I tilfælde af for eksempel enæggede tvillinger, der deler hele deres genetiske sammensætning, er risikoen for, at den ene af dem lider af sclerose, hvis den anden har det, 18.2 %. For ikke-enæggede tvillinger er det 4.6 %, mens sandsynligheden blandt ikke-identiske tvillinger falder til 2.7 %. Det menes, at der i tilfælde af ikke-identiske tvillinger er større sandsynlighed end hos almindelige søskende, fordi de oplever meget de samme miljøfaktorer.
Dag, mere end 200 mutationer er blevet forbundet med risikoen for at udvikle dissemineret sklerose. Affekterede gener omfatter for eksempel gener, der koder for forskellige interleukiner (immunsystemproteiner), som f.eks. ILOA, IL12Bog gener, der koder for interleukinreceptorer, såsom IL7R gen [9].
Mitokondriel arv
Mitokondriel nedarvning omfatter nedarvning af gener inkluderet i mitokondrielle genom. Mitokondrier nedarves kun moderlig, så denne type arv er eksklusiv for denne vej. Derfor, i tilfælde af at de er bærer af en mutation i mitokondrielle DNA, vil kvinder altid overføre det til deres afkom (både sønner og døtre), mens mænd aldrig vil gøre det.
For bedre at forstå denne type arv, er det nødvendigt at afklare, hvad en mitokondrie er. Mitokondrier er celleorganeller, der findes i cellers cytoplasma (dvs. uden for kernen). Mitokondriernes hovedfunktion er energiproduktion, og de koder for deres egne proteiner, da de indeholder deres eget DNA. Antallet af mitokondrier per celle varierer afhængigt af celletypen, med op til 500 mitokondrier per celle. Dette kan forårsage, at mitokondrier med forskelligt genetisk materiale eksisterer i en celle (på grund af sporadiske mutationer). Dette kaldes heteroplasmi og bestemmer sværhedsgraden af sygdomme forårsaget af denne type arv [10].
Et eksempel på en sygdom med mitokondriel nedarvning er mitokondriel DNA-associeret Leigh syndrom, en undertype af Leigh syndrom klinisk karakteriseret ved encefalopati, laktatacidose, kramper, kardiomyopati, åndedrætsforstyrrelser og udviklingsforsinkelse, med debut i spædbarn eller tidlig barndom [11].
Bibliografi
[1] Herencia mendeliana. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Tilgået: 2022-12-09
[2] Definición de herencia autosómica recesiva – Diccionario de cancer del NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Tilgået: 2022-12-09
[3] Cystisk fibrose – Symptomer og årsager – Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Tilgået: 2022-12-09
[4] CFTR's funktion: mere om fibrose quistica. Xavier Molero Richard. Gastroenterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1
[5] Enfermedades raras: osteogénesis imperfecta, una revisión bibliográfica. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenesis-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Tilgået: 2022-12-09
[6] X-Linked Myotubulær Myopati. James J Dowling, Michael W Lawlor et al. GeneReviews®, 8 2018
[7] Cancer de mama y ovario hereditario: prævención primaria y secundaria en mujeres portadoras de mutación en los gener BRCA1 y BRCA2. Gemma Llort, Mercè Peris et al. Medicina Clínica, 128, 12, 3 2007
[8] Esclerosis Múltiple y Genetica – Dra. Mar Mendibe [publiceret feb. 2007; revisado juni 2011; konsultado nov. 2022] Tilgængelig i: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerosis%20M%C3%BAltiple%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,factores%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.
[9] La influencia de la genética en Esclerosis Múltiple – Esclerosis Múltiple España. Fuente: Federación Internacional de Esclerosis Múltiple [publiceret nov. 2018; konsultado nov. 2022] Tilgængelig i: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/
[10] Mitokondriel arv – Michigan Genetics Resource Center https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Tilgået: 2022-12-09
[11] Orphanet: Síndrome de Leigh asociado al ADN mitokondrie https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Tilgået: 2022-12-09
