Arvelige sygdomme omfatter en stor gruppe af sygdomme, der overføres fra generation til generation. Det er dem, der "går i familien" og har en genetisk oprindelse , det vil sige, at årsagen til disse sygdommes arv er genetisk arv. For at forstå, hvad denne gruppe af sygdomme handler om, er det derfor nødvendigt at forstå, hvordan genetisk arv fungerer, og for at gøre dette inviterer vi dig til at læse vores blog om genetisk arv og herkomst , hvor du finder nyttige oplysninger såsom DNA'ets opbygning og de forskellige typer mutationer, vi kan finde. Det er vigtigt at forstå, at ikke alle genetiske sygdomme er arvelige , da en genetisk mutation, der fører til en sygdom, kan opstå spontant eller forstærkes af miljøfaktorer.
Når vi ved, hvad genetisk arv handler om, kan vi klassificere det i to typer: Mendelsk arv og polygen arv, alt efter om det er konsekvensen af et enkelt gen eller af flere gener. Begge typer af arv er forbundet med kernegenomet, men ud over dette finder vi mitokondriel arv, der som navnet antyder, er knyttet til mitokondrierne.
Typer af genetisk arv
Mendelsk arv
Mendelsk arv forklares som en konsekvens af et enkelt gen. Den skylder sit navn til den østrigske munk Gregor Mendel, som definerede mønstrene for denne type arv i det 19. århundrede takket være tusindvis af eksperimenter udført med ærteplanter [1].
Inden for Mendelsk nedarvning kan der foretages en anden klassificering i henhold til den kromosomale placering af det involverede gen, hvorved man skelner mellem autosomal arv og kønsbundet arv.
Autosomal arv
Autosomal arv er arv knyttet til et af de 22 autosomale kromosomer. Da arven af disse kromosomer er uafhængig af køn, påvirker denne type genetisk arv mænd og kvinder ligeligt. Autosomal arv kan igen klassificeres som autosomal recessiv og autosomal dominant arv.
For at autosomal recessiv arv kan forekomme, skal personen have to kopier af det muterede gen, mens personer med en enkelt kopi kaldes bærere og ikke har træk ved sygdommen [2]. Et eksempel på en arvelig sygdom med autosomal recessiv arv er cystisk fibrose.
Cystisk fibrose forårsager alvorlig skade primært på lungerne og fordøjelseskanalen, selvom det kan påvirke andre organer i kroppen. På celleniveau påvirker det de celler, der producerer slim, sved og fordøjelsessaft, altså de celler, der udskiller indre væsker. Disse væsker bliver på grund af cystisk fibrose klistrede og tykke, så de tilstopper indvendige rør og kanaler, især i lungerne og bugspytkirtlen [3].
Genet involveret i denne arvelige sygdom er cystisk fibrose transmembran konduktansregulatorgenet (CFTR), som koder for et protein med samme navn. CFTR-proteinet findes i cellemembraner og spiller en nøglerolle i at kontrollere udskillelsen af natrium, klorid, vand og bikarbonat. Resultatet af ændringer i dette protein er tykt, klæbrigt slim i luftvejene, fordøjelses- og reproduktionssystemerne, samt øget saltindhold i sved [4].
Mange mutationer i CFTR-genet er blevet beskrevet, og den specifikke sygdomsfremkaldende mutation bestemmer sygdommens sværhedsgrad.
For at en person skal have cystisk fibrose, da arv er autosomal recessiv, skal de have to kopier af det muterede gen, så deres forældre skal have mindst én kopi af det muterede gen hver. Forældrene behøver dog ikke nødvendigvis at have sygdommen, da begge kun kan være bærere af sygdommen.
Autosomal dominant arv er karakteriseret ved, at tilstedeværelsen af en enkelt kopi af det muterede gen er tilstrækkelig til at sygdommen kan udvikle sig.
Der er flere arvelige sygdomme på denne måde, herunder nogle typer af osteogenesis imperfecta, for eksempel osteogenesis imperfecta type 3, også kendt som svær osteogenesis imperfecta, som er en sjælden sygdom, dvs. den rammer færre end 5 ud af 10,000 personer. Den er karakteriseret ved øget knogleskørhed, hvilket fører til hyppige frakturer og deformation af de lange rørknogler. Andre symptomer, der kan forekomme, er lav statur, slappe ledbånd og osteopeni (nedsat knoglemineraltæthed).
Osteogenesis imperfecta skyldes en medfødt defekt i kollagenproduktionen, som i tilfælde af type 3 skyldes en mutation i genet, der koder for kollagenproteinerne COL1A1 eller COL1A2 [5].
Kønsbundet arv
Kønsbundet arv overføres gennem kønskromosomerne, enten X eller Y. Biologiske kvinder har to kopier af X-kromosomet og ingen af Y-kromosomet, hvorimod biologiske mænd har én kopi af X-kromosomet og én kopi af Y-kromosomet.
Inden for kønsbunden arv skelnes der mellem X-bundet arv og Y-bundet arv.
Ved Y-bundne arvelige sygdomme, da biologiske mænd er de eneste, der har en kopi af Y-kromosomet, er denne type arv eksklusiv for mænd, som vil præsentere sygdommen, når det muterede gen er til stede.
Ved X-bundne sygdomme , da kvinder har to kopier af X-kromosomet og mænd kun har én, ændrer arvemønstrene sig afhængigt af køn. Generelt er det mænd, der er berørt, da en enkelt kopi af det muterede gen er tilstrækkeligt til at forårsage sygdommen. Hos kvinder skal begge kopier af genet være muterede for at sygdommen kan opstå, hvilket er mindre sandsynligt. Tilstedeværelsen af én muteret kopi af genet og en anden, ikke-muteret kopi kan forårsage mildere symptomer eller endda ingen symptomer overhovedet. I sidstnævnte tilfælde taler vi om kvindelige bærere.
Et eksempel på X-bundet patologi er X-bundet centronukleær myopati, også kendt som myotubulær myopati. Dette er en sjælden sygdom, der påvirker skeletmuskulaturen og forårsager muskelsvaghed. Den er forårsaget af en mutation i MTM1-genet, der er placeret på det menneskelige X-kromosom, og rammer næsten udelukkende biologiske mænd. Kvindelige bærere er generelt asymptomatiske, selvom kvinder i sjældne tilfælde er blevet beskrevet med sygdommen i heterozygose [6].
Polygen arv
Polygenisk arv er et arvemønster bestemt af genetiske faktorer, normalt involverende flere gener, og af miljøfaktorer. Det kaldes derfor også multifaktorielt . Ved sygdomme, der følger denne type arv, betyder det ikke nødvendigvis, at man arver en eller flere patogene mutationer, da miljøfaktoren spiller en meget vigtig rolle, selvom det betyder en øget risiko.
Ved disse sygdomme beregnes modtageligheden eller den genetiske prædisposition for at lide af dem ved hjælp af matematiske modeller, hvor de patogene polymorfier betragtes som additive.
Blandt de mest kendte sygdomme, der følger denne type arv, er diabetes, visse hjerte-kar-sygdomme, multipel sklerose og nogle typer kræft.
Brystkræft
Et af de mest undersøgte eksempler er brystkræft og dens sammenhæng med mutationer i BRCA1- og BRCA2 -generne.
Selvom ætiologien af brystkræft ikke er fuldstændig kendt, er hormonelle, reproduktive og arvelige risikofaktorer blevet beskrevet. Hvad angår det arvelige grundlag, er der defineret en undergruppe af denne type cancer, karakteriseret ved mutationer i BRCA1 og BRCA2. Ifølge de seneste epidemiologiske undersøgelser svarer mellem 5 og 10 % af brystkræfttilfældene til arvelige mutationer i disse gener. Disse gener klassificeres som tumorsuppressorgener, da de koder for proteiner involveret i DNA-reparation. Derfor øger mutationer i disse gener, der fører til tab af deres funktion, sandsynligheden for at udvikle en tumor [7].
Ud over genetik omfatter andre risikofaktorer for brystkræft blandt andet alder, hormonudskiftningsbehandlinger, såsom visse orale præventionsmidler og alkoholforbrug.
Multipel sklerose
Et andet eksempel på en sygdom, der nedarves via et polygenisk arvemønster, er multipel sklerose . Risikoen for multipel sklerose i den generelle befolkning er 0.1-0.2%, mens den for en direkte slægtning til en patient med sygdommen er 2.5-5% [8].
Selvom der i et stort antal diagnosticerede tilfælde ikke er nogen familiehistorie, er der genetiske faktorer, der øger prædispositionen for at lide af denne sygdom . Disse genetiske faktorer kan være arvelige eller ej. Da det er en multifaktoriel sygdom, spiller eksterne faktorer også en vigtig rolle i dens udvikling.
Multipel sklerose er en arvelig autoimmun sygdom, der påvirker centralnervesystemet: Immunsystemet angriber fejlagtigt den beskyttende kappe (myelin), der dækker neuroner, hvilket forårsager kommunikationsproblemer mellem hjernen og resten af kroppen. Størstedelen af diagnoser med multipel sklerose forekommer hos personer mellem 20 og 40 år.
I tilfælde af for eksempel enæggede tvillinger, der deler hele deres genetiske sammensætning, er risikoen for, at den ene af dem lider af sclerose, hvis den anden har det, 18.2 %. For ikke-enæggede tvillinger er det 4.6 %, mens sandsynligheden blandt ikke-identiske tvillinger falder til 2.7 %. Det menes, at der i tilfælde af ikke-identiske tvillinger er større sandsynlighed end hos almindelige søskende, fordi de oplever meget de samme miljøfaktorer.
I øjeblikket er mere end 200 mutationer blevet forbundet med risikoen for at udvikle multipel sklerose . Berørte gener omfatter for eksempel gener, der koder for forskellige interleukiner (immunsystemproteiner), såsom IL12A , IL12B , og gener, der koder for interleukinreceptorer, såsom IL7R -genet [9].
Mitokondriel arv
Mitokondriel arv omfatter arven af gener, der er inkluderet i mitokondriegenomet. Mitokondrier nedarves kun maternelt , så denne type arv er eksklusiv for denne signalvej. Derfor vil kvinder, der er bærere af en mutation i mitokondrie-DNA'et, altid overføre den til deres afkom (både sønner og døtre), mens mænd aldrig vil gøre det.
For bedre at forstå denne type arv, er det nødvendigt at afklare, hvad en mitokondrie er. Mitokondrier er celleorganeller, der findes i cellers cytoplasma (dvs. uden for kernen). Mitokondriernes hovedfunktion er energiproduktion, og de koder for deres egne proteiner, da de indeholder deres eget DNA. Antallet af mitokondrier per celle varierer afhængigt af celletypen, med op til 500 mitokondrier per celle. Dette kan forårsage, at mitokondrier med forskelligt genetisk materiale eksisterer i en celle (på grund af sporadiske mutationer). Dette kaldes heteroplasmi og bestemmer sværhedsgraden af sygdomme forårsaget af denne type arv [10].
Et eksempel på en sygdom med mitokondriel nedarvning er mitokondriel DNA-associeret Leigh syndrom, en undertype af Leigh syndrom klinisk karakteriseret ved encefalopati, laktatacidose, kramper, kardiomyopati, åndedrætsforstyrrelser og udviklingsforsinkelse, med debut i spædbarn eller tidlig barndom [11].
Bibliografi
[1] Herencia mendeliana. https://www.genome.gov/es/genetics-glossary/Herencia-mendeliana Tilgået: 2022-12-09
[2] Definición de herencia autosómica recesiva – Diccionario de cáncer del NCI – NCI https://www.cancer.gov/espanol/publicaciones/diccionarios/diccionario-cancer/def/herencia-autosomica-recesiva Tilgået: 2022-12-09
[3] Cystisk fibrose – Symptomer og årsager – Mayo Clinic https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/symptoms-causes/syc-20353700 Tilgået: 2022-12-09
[4] CFTR's funktion: mere om fibrose quistica. Xavier Molero Richard. Gastroenterología y Hepatología Continuada, 6, 5, 9 2007. doi: 10.1016/S1578-1550(07)75685-1
[5] Enfermedades raras: osteogénesis imperfecta, una revisión bibliográfica. https://revistasanitariadeinvestigacion.com/enfermedades-raras-osteogenesis-imperfecta-una-revision-bibliografica/ Tilgået: 2022-12-09
[6] X-Linked Myotubulær Myopati. James J Dowling, Michael W Lawlor et al. GeneReviews®, 8 2018
[7] Cancer de mama y ovario hereditario: prævención primaria y secundaria en mujeres portadoras de mutación en los gener BRCA1 y BRCA2. Gemma Llort, Mercè Peris et al. Medicina Clínica, 128, 12, 3 2007
[8] Esclerosis Múltiple y Genetica – Dra. Mar Mendibe [publiceret feb. 2007; revisado juni 2011; konsultado nov. 2022] Tilgængelig i: https://www.esclerosismultipleeuskadi.org/esclerosis-multiple-y-genetica/#:~:text=Mar%20Mendibe-,La%20Esclerosis%20M%C3%BAltipl e%20(EM)%20NO%20es%20una%20enfermedad%20hereditaria%20aunque,faktorer%20ambientales%2C%20gen%C3%A9ticos%20e%20inmunol%C3%B3gicos.
[9] La influencia de la genética en Esclerosis Múltiple – Esclerosis Múltiple España. Fuente: Federación Internacional de Esclerosis Múltiple [publiceret nov. 2018; konsultado nov. 2022] Tilgængelig på: https://esclerosismultiple.com/genetica-en-esclerosis-multiple/
[10] Mitokondriel arv – Michigan Genetics Resource Center https://migrc.org/teaching-tools/genetic-inheritance-patterns/mitochondrial/ Tilgået: 2022-12-09
[11] Orphanet: Síndrome de Leigh asociado al ADN mitokondrial https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=ES&Expert=255210 Tilgået: 2022-12-09
